Prueban con éxito un tratamiento para la Atrofia Muscular Espinal

El trabajo, encabezado por científicos del CONICET, logró optimizar en ensayos In vivo una terapia disponible que beneficiará a los pacientes

Científicos argentinos prueban con éxito un tratamiento para la Atrofia Muscular Espinal.

La atrofia muscular espinal (AME) es una enfermedad neurodegenerativa infrecuente que afecta a las neuronas motoras y es causada por mutaciones en las dos copias del gen SMN1.

Aunque hay diferentes tipos de AME, determinados por la gravedad de la patología y el momento de aparición de los síntomas, esta enfermedad se caracteriza por una progresiva pérdida de la fuerza muscular y puede afectar la posibilidad de hablar, caminar, tragar y hasta de respirar.

Hasta fines de 2016, los tratamientos disponibles para AME eran únicamente de sostén, y no había ninguna terapia farmacológica que permitiera frenar o enlentecer el avance de la enfermedad.

Esta situación cambió cuando en diciembre de aquel año la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) autorizó el uso de un medicamento conocido como nusinersen, que luego también fue aprobado en la Argentina.

Este fármaco tiene como blanco al gen SMN2 –muy similar al SMN1- y fue desarrollado por el uruguayo Adrián Krainer, investigador del Cold Spring Harbor Laboratory de Nueva York. La administración de nusinersen a los pacientes con AME permite aumentar la producción de la proteína SMN y así detener o enlentecer la muerte progresiva de las neuronas motoras.

Alberto Kornblihtt, Vanina Sanchez y Luciano Marasco, científicos del CONICET.

Una reciente investigación encabezada por científicos del CONICET sugiere, a partir de ensayos in vitro e in vivo, que los resultados del tratamiento con nusinersen podrían optimizarse si se combinan con la administración de ácido valproico, un fármaco que tiene la función de inhibir la histona desacetilasa y que actualmente se utiliza para tratar casos de epilepsia.

El hallazgo fue anunciado en una conferencia de prensa en el auditorio del centro donde se llevó a cabo la investigación -el Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias (Ifibyne) de la UBA y el Conicet-; un encuentro del que también participaron el ministro de Ciencia y Técnica Daniel Filmus, la presidenta del Conicet Ana Franchi y la presidenta de Familias AME, Vanina Sánchez.

La atrofia muscular espinal y el splicing alternativo del gen SMN2

«Nosotros trabajamos en un fenómeno (celular) que se llamado ‘splicing alternativo’ que hace que cada gen pueda codificar más de una proteína y la AME es una enfermedad hereditaria que altera este mecanismo» produciendo insuficientes cantidades de la proteína SMN, dijo el biólogo molecular y director del proyecto de investigación, Alberto Kornblihtt

«El uruguayo Adrián Krainer ya diseñó una terapia que permite corregir ese defecto y mejorar muchísimo la condición de los pacientes. Nosotros investigamos el mecanismo en profundidad y descubrimos que se puede agregar otro medicamento, llamado ácido valproico, que permite que fármaco sea más eficiente», agregó.

El ministro de Ciencia, Tecnología e Innovación Daniel Filmus calificó como «un orgullo argentino» el resultado de esta investigación y destacó «dos cualidades fundamentales» de la relación ciencia-sociedad.

«Una es el talento de sus investigadores cuando el Estado genera las condiciones para poder desarrollarlas y la segunda es la capacidad de demanda, -incluso directa- de nuestra sociedad civil que no todos los países la tienen», dijo.

A su turno la presidenta del Conicet Ana Franchi ponderó la «unión virtuosa entre grupos de investigación, el Estado presente, las familias, la sociedad» detrás de este resultado científico, a la que después se sumarán «las empresas que van a poder escalar los resultados de la investigación»

“Siempre tuvimos el sueño de que el tema se investigue en nuestro país. Veíamos que las grandes investigaciones se llevaban a cabo en Estados Unidos, Europa o Canadá, y aunque esos avances eran muy importantes para nosotros, al mismo tiempo nos sentíamos lejos.  Consideramos que Kornblihtt era la persona adecuada porque conocíamos su trayectoria en el estudio del splicing y sabíamos que tenía contacto con Adrián Krainer, quien había descubierto el mecanismo que se utilizó para el primer tratamiento de AME.

Nosotros apostamos a una investigación en ciencia básica porque entendemos que cuanto más se conozca sobre el tema, aumentan las posibilidades de que se desarrollen mejores terapias”, afirma Vanina Sánchez, presidenta de FAME Argentina.

Aunque la primera respuesta de Kornblihtt al pedido fue reticente, luego de comprobar que el splicing alternativo de SMN2 cambia de acuerdo con la velocidad de la transcripción, aceptó la propuesta, pero advirtió que la investigación podía no arrojar resultados satisfactorios.

Una posible terapia combinada

“A nosotros se nos ocurrió que si la inclusión del exón 7 del gen SMN2 aumentaba junto con la velocidad de la transcripción, al usar drogas que abrieran la cromatina del gen, la enzima responsable de la transcripción -la ARN polimerasa- iría más rápido y, por lo tanto, contribuiría con nusinersen en el mejoramiento de la inclusión del exón 7 y en el incremento de la producción de la proteína SMN.

Parte del objetivo era que esto no sucediera solo en el sistema nervioso central, que es donde actúan principalmente las inyecciones de nusinersen, sino también en tejidos periféricos en los que también se expresa SMN2”, explica Kornblihtt.

Luego de realizar promisorios ensayos en cultivos celulares, Marasco se trasladó al laboratorio de Krainer en Nueva York, para probar los efectos de la combinación de fármacos en ratones modelos de la enfermedad que tiene incorporado el SMN2 humano.

Los trabajos con ratones apuntaron también a aumentar la expresión de la isoforma sana del SMN2 en el ARNm maduro, así como la expresión de la proteína en todos los órganos. Los resultados de estos ensayos con modelos animales superaron las expectativas del equipo de investigación.

“Los ratones con AME a los que se les suministra de forma combinada el ASO (nusinersen) con un inhibidor de la histona desacetilasa, como el ácido valproico, tienen mayor sobrevida, ganan más peso y tienen mejores propiedades motoras y más fuerza en las extremidades anteriores que los ratones a los que se les administra solo el ASO. Si se los voltea, los ratones tratados únicamente con nusinersen demoran en darse vuelta, pero aquellos tratados con la combinación de los dos fármacos lo hacen de forma inmediata”, señala Marasco.

“Aunque hubo otros grupos que probaron esta combinación, nadie había explorado el mecanismo molecular ni lo había hecho hasta ahora con modelos animales, sino, únicamente, en cultivos celulares”, agrega Kornblihtt.


Alberto Kornblihtt y Luciano Marasco / Foto prensa CONICET.

Los investigadores también probaron combinar el ASO con otro inhibidor de la histona desacetilasa, como la tricostatina, con similares resultados, pero a diferencia de la tricostatina el ácido valproico ya está aprobado para uso clínico.

Por otro lado, el equipo de investigación constató que los ratones tratados solamente con ácido valproico mueren a los siete días, al igual que sucede con los ratones control tratados con solución fisiológica. Es decir, en ensayos in vivo, solo al combinarse con el ASO la acción del inhibidor de la histona desacetilasa tiene efectos relevantes.}

Un descubrimiento relevante

Además de comprobar en ratones con AME que la apertura de la cromatina del gen SMN2 mejora el efecto terapéutico del nusinersen, al favorecer una mayor inclusión del exón 7 en el ARNn maduro, los investigadores descubrieron también que este fármaco tiene el efecto de compactar la cromatina y, por lo tanto, de enlentecer la velocidad de la transcripción. Esta acción del ASO va justamente en el sentido opuesto del que se busca, ya que contribuye a inhibir la inclusión del exón 7 en la transcripción del gen SMN2.

“Ese mecanismo es totalmente novedoso, porque nadie de los que trabaja con ASOs en distintas enfermedades imaginó ni demostró que estas terapias con ASOs pueden modificar la cromatina. En otros genes, esta modificación podría ser, como en este caso, opuesta al efecto deseado, pero también podría ser sinérgica”, afirma Kornblihtt.

En la continuación de este hallazgo sigue trabajando Jose Stigliano, becario doctoral del CONICET en el grupo de Kornblihtt y también co-autor del trabajo en Cell.

Adicionalmente, los investigadores corroboraron que esta terapia combinada no tiene efectos deletéreos sobre el genoma. “Los estudios demostraron que de 15 mil genes que analizamos, solo afecta a unos 60, un número muy poco significativo”, señala Kornblihtt

 El valor de la ciencia básica y la expectativa de una continuidad clínica

Tanto los investigadores como las familiares reunidos en FAME tienen la expectativa de que eventualmente, y con los estudios previos que haya que hacer, la combinación de nusinersen y ácido valproico pueda ser puesta a prueba en ensayos clínicos.

“A nosotros nos gustaría que alguien continúe profundizando en los resultados de esta investigación y que en algún momento se pueda pasar a la etapa de ensayos clínicos, para ver si es posible mejorar los resultados de la terapia con nusinersen”, indica Sánchez.

“Esperamos que, a partir de la publicación de este estudio, aparezcan grupos interesados en poner a prueba la terapia en humanos. No es sencillo porque se trata de una enfermedad muy poco frecuente. Pero creo que hemos aportado una semilla importante, no solo al conocimiento de esta enfermedad, sino también de cómo funcionan los ASOs”, afirma Marasco

A la expectativa de poder optimizar el tratamiento, mediante su combinación con otro fármaco, se suma también la de poder hacerlo más económico. “La inyección de nusinersen es muy cara, en cambio el ácido valproico es muy barato. Entonces, si al sumar el ácido valproico se pudieran también reducir las dosis del ASO necesarias, se abarataría el costo total de la terapia”, comenta Kornblihtt.

Para el investigador, una de las lecciones es que la investigación en ciencia básica es fundamental para descubrir y entender mecanismos que permitan llegar a diseñar nuevas terapias. “Nuestro país no puede darse el lujo de apostar solo a la investigación aplicada ni a repetir cosas que ya se saben de otras partes”, afirma.

Para Sánchez, todo lo que vino luego de que Kornblihtt aceptara el desafío de estudiar el splicing alternativo del gen SMN2 fueron buenas noticias. “Aunque pasaron seis años hasta esta publicación, Alberto nos fue comentando los descubrimientos intermedios, que se dieron a conocer en trabajos en revistas y en reuniones científicas.

Los investigadores corroboraron que La terapia combinada no tiene efectos deletéreos sobre el genoma.

Estamos muy orgullosos y eternamente agradecidos con Alberto, Luciano y todo el equipo. Qué Argentina ocupe este lugar en la investigación sobre AME era un sueño impensado para nosotros. También fue muy emocionante ir a laboratorio y conocer a la otra parte, a los investigadores que no suelen estar en contacto con los pacientes. Y sé que para ellos también lo fue conocer a las familias que están esperando que los resultados de todas esas investigaciones sean, en un futuro, mejores posibilidades para sus hijos”, concluye.

Los subsidios para la investigación

Este trabajo de investigación contó con un subsidio otorgado en forma conjunta por FAME Argentina y la asociación que agrupa a los familiares de pacientes con AME de los Estados Unidos, CureSMA y otro subsidio de la Fundación Lounsbery, también de los Estados Unidos. Además, contó con el apoyo de la Universidad de Buenos Aires, la Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica de Argentina y el CONICET.

El reconocimiento de un Nobel

Phil Sharp, ganador del Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1993 por su descubrimiento del splicing y profesor del Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT, por sus siglas en ingles), se refirió a la investigación en términos elogiosos:

“Es un trabajo fascinante que abre nuevas preguntas fundamentales sobre la actividad de los genes y las relaciona directamente a los tratamientos médicos actuales”, expreso el científico.

Fuente: CONICET

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